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Les plaques amyloïdes

      Déjà décrites par Alois Alzheimer au début du XXe siècle, les plaques amyloïdes n’ont commencé à livrer leurs secrets qu’en 1984 avec la caractérisation du peptide bêta-amyloïde, leur constituant principal. La bêta-amyloïde, et son précurseur l’APP, sont au cœur de l’hypothèse de la cascade amyloïde. Il s’agit de l’hypothèse la plus célèbre sur l’origine de la démence de type Alzheimer. Elle considère la production puis l’agrégation de la bêta-amyloïde comme le phénomène à l’origine des dérèglements dont souffrent les personnes atteintes d’Alzheimer.

 

     Les plaques amyloïdes correspondent à l'accumulation extracellulaire d’un peptide appelé « β-amyloïde » ou « peptide Aβ42 ». Cette protéine est une forme clivée anormale d'une glycoprotéine membranaire appelée « protéine précurseur de la protéine β-amyloïde ». C'est une enzyme, la β-secretase, qui provoque, pour des raisons encore mal comprises, le clivage anormal de la protéine APP (voir Le peptide bêta amyloïde). Le peptide Aβ42 créé par ce clivage ne peut être dégradé efficacement par les cellules environnantes et il s'accumule dans le milieu extracellulaire, formant des plaques séniles qui compriment les neurones. 

 

     Les plaques amyloïdes sont donc constituées de l’agrégation de peptides Aß de 42 acides aminés environ (39 à 43), elles sont insolubles et ne sont pas normalement présents dans le cerveau. Elles apparaissent comme des masses sphériques d’un diamètre de 5 à 100 micromètres. Elles sont composées de peptides Aß qui s’agrègent entre eux et forment des faisceaux de filaments droits d’un diamètre de 6 à 9 nanomètres. Elles sont également composées en périphérie de prolongements nerveux (surtout axones) qui s’enroulent autour du cœur interne.

 

Hypothèse de la "cascade amyloïde"

 

     La présence de plaques amyloïdes et de dégénérescences neurofibillaires permet de diagnostiquer la maladie d’Alzheimer. Ces lésions sont respectivement associées à un  composé protéique : le peptide bêta amyloïde et  la protéine tau phosphorylée.

 

     La protéine bêta amyloïde peut s’accumuler au fur et à mesure des années jusqu’à former des plaques amyloïdes. On parle de l’hypothèse de la « cascade amyloïde ». 

 

      Il a été montré que l’accumulation de ce peptide amyloïde, due à un dysfonctionnement amyloïdogénique, induit une toxicité pour les cellules nerveuses. En effet, la production de peptide bêta-amyloïde de la forme longue (42 acides aminés) s’accroit et cette forme s’agglutine plus facilement pout former des plaques amyloïdes (contrairement à la forme normale à 40 acides aminés).

      Les effets du peptide diffèrent selon son état d’agrégation : Les peptides allant du monomère à des petits oligomères sont les formes solubles et ils ne sont pas toxiques. Au contraire, les agrégations plus importantes produisent des formes insolubles (protofibrille puis fibrille) qui vont former les corps des plaques amyloïdes dans le cerveau.

 

Schéma représentant l'hypothèse de la cascade amyloïde

  Il semblerait que l'agrégation anormale de ces protéines se diffusent du cortex à l'hippocampe (structure cérébrale qui constitue le siège de la mémoire à court terme).de cellule en cellule, jusqu'à une propagation à l'ensemble du cerveau. Cette hypothèse considère donc la production puis l’agrégation de bêta-amyloïde comme le phénomène à l’origine des dérèglements dû à la maladie d’Alzheimer. 

Cela reste une hypothèse, qui a d’ailleurs montré ses limites et est aujourd’hui débattue. Elle permet néanmoins de cadrer les cibles en amont de la cascade car il est évident que l’accumulation des peptides amyloïdes bêta joue un rôle dans le développement de la maladie d’Alzheimer.

Enfin, la cascade prédit une relation directe entre l'accumulation extracellulaire de peptide Aβ et les accumulations intracellulaires de protéine Tau (à l'origine des dégénérescences neurofibrillaires). De nombreuses hypothèses ont été formulées mais aucune n'a permis, à ce jour, de reconstituer expérimentalement des dégénérescences neurofibrillaires à partir d'une surexpression de peptide Aβ.

 

Mode d'action des plaques amyloïdes

 

     L’accumulation du peptide amyloïde bêta dans le milieu extracellulaire entraînerait l'altération des membranes cellulaires, en impactant l’efficacité de la transmission synaptique cholinergique. L'influence des plaques amyloïdes sur les synapses provoquerait une entrée massive de calcium dans la cellule, entraînant ainsi une réaction inflammatoire et à terme la mort de la cellule nerveuse.

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