Maladie d'Alzheimer
La protéine APP
L’Amyloid Precursor Protein (APP) est une protéine transmembranaire de type I, présentant un large domaine extracellulaire et un court domaine cytoplasmique. Le gène qui détermine la séquence d'acides aminés de cette protéine est situé sur le chromosome 21. Lorsqu’elle est clivée elle forme les peptides Aß qui constituent les plaques amyloïdes.
L’APP est présente dans tout le corps humain, on la trouve à la surface des cellules. Comme de nombreuses protéines membranaires elle est composée de plusieurs domaines. On peut séparer la protéine en cinq parties : trois domaines extracellulaires (en bleu), un segment qui traverse la membrane (en vert) et une petite région intracellulaire (schématisée par un cercle).
Amyloid-beta precursor protéine.
Les pointillés représentent les portions flexibles, et la membrane est shématisée en gris.
(http://pdb101.rcsb.org/motm/79)
Fonctions
L’APP joue un rôle central dans de nombreux procédés il est donc difficile de décrire précisément ses fonctions. De plus beaucoup d’entre elles sont toujours étudiées ou n’ont pas encore été découvertes.
Cependant on sait que l’APP est un récepteur qui envoie un signal au système G-protéine qui est alors chargé de le transmettre à l’intérieur de la cellule. L’APP est également liée à beaucoup de protéines de structure comme l'héparine et la laminine c’est pourquoi on lui suppose un rôle dans l’adhésion cellulaire. Elle est aussi impliquée dans la mobilité cellulaire et la régulation de la transcription, ainsi que beaucoup d’autres fonctions.
Lorsque l’APP est fragmentée par des sécrétases (voir ci-dessous) les différents fragments produits exercent de nouvelles fonctions. Les sécrétases sont des protéases spécifiques qui coupent l’APP de part et d'autre du peptide intracellulaire (en vert). Ensuite la partie extracellulaire (bleu) est libérée hors de la cellule où elle contribue au contrôle de la croissance des nerfs, et la petite partie du bas (cercle) est libérée à l'intérieur de la cellule , où elle interagit avec la machinerie de synthèse des protéines . Le petit peptide restant au milieu (vert) est la partie qui a été la plus étudiée car c’est un acteur central dans la maladie d'Alzheimer, nous l'étudions plus en détail dans la partie suivante: de l'APP au peptide bêta amyloïde.
lecerveau.mcgill.ca
lecerveau.mcgill.ca
Clivage de la protéine APP
Dans la forme liée de l’APP le peptide bêta-amyloïde est l’ancrage de la protéine mais lorsqu’il devient un peptide libre, il se détache de la membrane, change de forme et s’agrège en longues fibrilles. Ces dernières forment des plaques denses sur les cellules nerveuses. L'accumulation progressive de ces plaques, ainsi que l'accumulation de la protéine tau à l'intérieur des cellules nerveuses, conduit à l'apparition de la démence. En effet ces plaques empêchent le cerveau de fonctionner correctement.